La réunion annuelle organisée dans le cadre du Conseil Scientifique de « Mucoviscidose-ABCF » le 15 décembre 2010 a permis aux différentes équipes de recherche dont les projets ont été retenus par notre 6ème appel d’offres de nous les présenter.

Cette réunion était doublement importante car elle donnait l’occasion de présenter les pistes de recherche actuelles pour comprendre la maladie, et pour progresser dans la recherche de traitements pharmacologiques ; elle a aussi permis la confrontation des chercheurs et de leurs abords différents mais complémentaires des mécanismes moléculaires et physiopathologiques caractérisant la mucoviscidose.
Parents, malades et amis ont pu appréhender le monde de la recherche dans la mucoviscidose.

La protéine CFTR, dont les anomalies sont responsables de la mucoviscidose, est connue depuis maintenant de nombreuses années. Cependant, elle reste très difficile à étudier, en grande partie parce qu’elle est normalement incluse dans la membrane externe de la cellule : cela complique énormément l’étude de la structure spatiale de CFTR, et donc des relations entre structure et fonction de la protéine :

- L’équipe du Dr M. Benharouga – CEA- Grenoble - va étudier le rôle d’une région particulière de CFTR pour orienter la protéine dans la membrane, et sa contribution au repliement correct de la protéine.
Une manière de contourner la difficulté d’étudier CFTR elle-même est de s’intéresser à d’autres membres de la même famille de protéines (les protéines ABC) :
- Le Dr M. Maurice Centre de Recherche Saint-Antoine- Paris - cherche ainsi la relation entre structure et fonction pour une protéine ABC présente dans le foie.
Parler de la fonction de CFTR est certainement une simplification abusive : il faudrait parler des fonctions de cette protéine, capable de transporter non seulement des sels (le chlore), mais d’autres molécules encore :
- Le laboratoire de pharmacologie cellulaire et moléculaire à l’Université Catholique de Louvain – Bruxelles – avec le Dr F. Van Bambeke s’intéresse ainsi au rôle de CFTR dans le transport des antibiotiques, et, de façon plus surprenante, à son rôle éventuel dans la pénétration de certaines bactéries, dont le redoutable Pseudomonas aeruginosa, dans les cellules.
- Le Dr C. Govaerts – CBSB –Université libre de Bruxelles - a proposé un projet très original : étudier la possibilité de restaurer la fonction de la protéine CFTR en stabilisant sa structure spatiale à l’aide de fragments d’anticorps.

Disposer de tests biologiques permettant d’apprécier la fonction de CFTR a un intérêt diagnostic évident, mais, à l’heure où plusieurs médicaments sont en phase d’étude clinique, il est important aussi de disposer de tests pour évaluer l’efficacité de ces traitements.

- Le Dr C. Vandebrouck – Institut de Physiologie et biologie Cellulaires – Université de Poitiers – sachant que CFTR est exprimé dans le tissu musculaire lisse et squelettique, et que CFTR est impliqué dans la réactivité du muscle lisse au niveau des bronches, propose d’analyser in vivo les effets du Miglustat sur les paramètres respiratoires de la souris modèle de la maladie et l’importance de la musculature lisse des voies aériennes dans les effets pharmacologiques observés.
- L’équipe italienne de Dr P. Melotti -Université Intégrée de Verone - va étudier l’expression et la fonction de CFTR dans certains globules blancs du sang : la mise au point d’un test fonctionnel utilisant ces cellules aurait un grand intérêt pratique, car elles sont beaucoup plus accessibles que celles des voies aériennes ou digestives utilisées à présent.

On connaît plus de 1500 mutations du gène qui code pour la protéine CFTR, même si la mutation « ΔF508» est de loin la plus fréquente.

- Le Dr V. Ladeveze - Université de Poitiers - va étudier en détail certaines mutations complexes du gène CFTR. La relation entre une mutation donnée, la diversité et l’intensité des signes cliniques continue à faire l’objet de beaucoup d’études. L’ambition est de pouvoir prévoir l’évolution clinique à partir de l’analyse génétique, mais cette question se révèle extrêmement complexe, en particulier parce qu’il est difficile d’accéder au poumon, qui joue un rôle essentiel dans la maladie. Cependant, les cellules qui tapissent les fosses nasales sont apparentées à celles qui tapissent le poumon : étudier ces cellules chez un malade permet donc d’apprécier ce qui se passe dans ses poumons.
- A Hôpital Necker-Enfants Malades – Isabelle. Sermet, bien connue pour ses recherches d’un grand nombre de nos donateurs et des familles de malades qu’elle fait participer, compte tirer partie d’un nouveau modèle de culture de cellules nasales pour étudier la relation entre diverses mutations de CFTR et la fonction de la protéine.
- Enfin, il est maintenant communément admis que la forme clinique de la maladie dépend non seulement de la mutation du gène CFTR, mais aussi de l’expression de plusieurs autres gènes dits «gènes modificateurs » :
- le Dr N. Davezac au Centre de Biologie du développement – Toulouse - va tenter d’identifier certains de ces « gènes modificateurs » actuellement inconnus.

Un dernier groupe de projets concerne l’inflammation, dont on sait maintenant qu’elle joue un rôle majeur dans la mucoviscidose.

- L’Unité INSERM U845 - « canalopathies épithéliales : la mucoviscidose et autres maladies » - Paris - du Dr A. Edelman, va étudier le stress oxydant, son rôle dans l’inflammation, et la possibilité de diminuer la réponse inflammatoire en rétablissant l’équilibre d’oxydo-réduction chez la souris.
- Le Dr V. Witko-Sarsat avec son équipe Inserm - Institut Cochin – Paris - a clairement établi le rôle de certains globules blancs (les polynucléaires neutrophiles) dans l’inflammation de la mucoviscidose, et va étudier l’hypothèse, très originale, qu’il existe un défaut inné de la « mort cellulaire programmée » du neutrophile dans cette maladie. Or c’est précisément le mécanisme qui permet d’éliminer les cellules sans déclencher de réaction inflammatoire.
- L’équipe « Génétique moléculaire et développement », Hôpital Henri Mondor – Créteil –avec le Dr A. Tarze, va tenter d’évaluer les effets de deux anti-inflammatoires non stéroïdiens sur la réaction inflammatoire dans la mucoviscidose, en étudiant l’effet de la mutation « ΔF508 » sur la cascade initiale d’activation de l’inflammation, et à l’inverse le rôle possible de CFTR comme acteur de la réponse inflammatoire.

Le professeur Frédéric Becq, très investi dans la recherche sur la mucoviscidose, président de notre Conseil Scientifique, a désiré voir ces 4 grands axes de la recherche figurer dans cet appel d’offres: la structure de CFTR, la génétique, la pharmacologie et l’inflammation. Ces 12 projets dont la pertinence des thèmes proposés et la qualité des équipes choisies sont, pour l’association des gages de succès. Mucoviscidose : ABCF est heureuse de pouvoir les soutenir financièrement ; nous distribuerons au total 299 000 euros.

La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies rares avec près de 6000 patients en France, elle a toujours besoin de votre soutien. La recherche est la seule voie pour la guérison, elle est coûteuse et lente, l’Association « Mucoviscidose : ABCF » veut poursuivre sa tâche. Voussavez que nous avons besoin de vous pour poursuivre notre objectif : financer la recherche pour guérir la mucoviscidose. En attendant, il faut chercher des médicaments capables de ralentir l’évolution de la maladie, d’améliorer l’état des patients et leur qualité de vie.

La recherche, c’est un espoir pour les nouveau-nés qui viennent d’être dépistés,
c’est aussi une urgence pour que les plus grands vivent mieux…